У пригодницькому фільмі «Роман з каменем» (1984) Де Віто зіграв гангстера, що полює на антикваріат. Поки головні герої закохувалися, досвідчений глядач бачив на їх фоні не безладного незграбного бандита, а нового талановитого актора.
Наступною віхою в майбутньої популярності став вихід фільму «Безжальні люди» (1986), де Денні перетворився на мільйонера, який настільки ненавидить свою дружину, що задумав її вбити. Однак цього не судилося статися, адже її вже хтось викрав і вимагає викуп. За цю роль актор отримав не тільки Золотий Глобус, але і всесвітню славу, популярність і затребуваність.
У 1988 році Де Віто брав участь в чудовій комедії «Близнюки», де зіграв брата близнюка головного героя, роль якого дісталася Арнольду Шварценеггеру. Фільм сповнений різних смішних ситуацій, які здатні підняти настрій будь-якому глядачеві.
Несподівано приємною і трохи одіозною є його роль в культовій картині «Бетмен повертається» (1992), де він зіграв антагоніста Пінгвіна.
Серед відомих фільмів за участю Денні Де Віто можна назвати картини «Скинь маму з поїзда» (1987), «Матильда» (1996), «Джуніор» (1994).
Своєю яскравою харизматичною натурою Де Віто прикрашає і популярні телесеріали. У серіалі «У Філадельфії завжди сонячно» актор задіяний на постійній основі, а в ситкомі «Друзі» з`явився лише в одній серії в ролі стриптизера.
